Биохакинг женского здоровья: зачем замораживают ткань яичников

Привет! Меня зовут Катя Шемякинская, я научный ^[1] коммуникатор и автор FemTech Force. Мы пишем о последних исследованиях в сфере женского здоровья. Одна из «горячих» тем — менопауза. В этот период женщины не только теряют фертильность, но и получают кучу проблем со здоровьем. Ученые работают над несколькими способами отодвинуть менопаузу, и один из вариантов — криоконсервация ткани яичников. Рассказываю, что это такое, чем отличается от заморозки яйцеклеток и как технология развивалась с момента первых экспериментов.

Почему яичники — не только про фертильность 

Яичники начинают стареть раньше других органов в теле женщины. Этот процесс в основном проявляется в снижении количества и качества ооцитов (яйцеклеток). При рождении в каждом яичнике содержится ^[2]2 млн фолликулов — крошечных заполненных жидкостью мешочков, в которых находятся ооциты. Но их запас, так называемый овариальный резерв, тут же начинает сокращаться. К периоду полового созревания остается лишь около 400 000 фолликулов, к 38 годам — 25 000, к наступлению менопаузы — 1000.

В результате фертильность у женщин начинает ^[3]снижаться уже к 35 годам. В этом плане люди уникальны — большинство млекопитающих сохраняют способность к размножению до конца жизни. Естественная менопауза встречается ^[4]только у человека и некоторых видов китов. Этот период называют «черным ящиком» — ученые точно не знают, для чего он нужен. 

Но зато знают о его последствиях для здоровья. Дело в том, что яичники не только отвечают за репродукцию, но и вырабатывают важные гормоны — эстроген и прогестерон.

Эстроген снижает кровяное давление и предотвращает образование тромбов, расширяя кровеносные сосуды ^[5] и делая их стенки гладкими и скользкими ^[6]. Он также является нейропротектором ^[7] — эстрогеновые рецепторы ^[8] в мозге ^[9] влияют на развитие и рост нервных клеток, воспалительные процессы, обмен холестерина, работу связей между нейронами и поведение ^[10] человека. В опорно-двигательном аппарате эстроген помогает наращивать и восстанавливать мышцы ^[11] , а также поддерживать кости.

Яичники и мозг взаимодействуют ^[12]через гормональную обратную связь: эстроген и прогестерон проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер и связываются с рецепторами в гиппокампе ^[13], префронтальной коре и лимбической системе ^[14]. Это влияет на память ^[15], внимание ^[16] и когнитивные процессы.

Гормональное «выключение» при менопаузе вызывает много проблем: кости становятся хрупкими, замедляется обмен веществ, повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, инсульта ^[17] и деменции. При этом более поздняя менопауза увеличивает ^[18]вероятность дожить до 90 лет.

Что такое криоконсервация ткани яичников

Это метод, при котором небольшую часть яичников удаляют, замораживают и хранят при очень низких температурах, чтобы в будущем пересадить обратно.

Не стоит путать с заморозкой яйцеклеток, которая сохраняет только сами ооциты для будущего оплодотворения. При криоконсервации ткани яичников сохраняются не только яйцеклетки, но и гормональная функция органа — это помогает вернуть менструальный цикл и возможность зачатия без ЭКО.

Сейчас процедура назначается женщинам, которым предстоит химио- или радиотерапия ^[19] при онкологических заболеваниях. Это позволяет сохранить функцию яичников после агрессивного лечения.

Однако в будущем, по мнению врачей и ученых, этот метод сможет применяться для того, чтобы отложить ^[20] или даже отменить менопаузу

Как происходит заморозка ткани яичника

Забор ткани

Под общим наркозом ^[21] проводится малоинвазивная операция — лапароскопия. Через небольшие разрезы в брюшной полости хирург удаляет корковый слой яичника, содержащий незрелые яйцеклетки. Это амбулаторная операция, и пациентка может вернуться домой в тот же день.

Заморозка 

После изъятия ткань направляют в лабораторию для подготовки к заморозке. Ее нарезают на тонкие фрагменты (10 мм х 10 мм) и обрабатывают криопротекторами — веществами, предотвращающими образование кристаллов льда, которые могут повредить клетки. Существуют ^[22]два основных метода заморозки:

• Медленное замораживание — традиционный способ, при котором ткань постепенно охлаждается ^[23]до температуры от –35°C до –130°C в программируемом морозильнике. После этого образцы погружают в жидкий азот.

• Витрификация — более быстрый вариант. Ткань помещают в высококонцентрированные криопротекторы — диметилсульфоксид, глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль. Затем образцы резко охлаждают, в результате чего они переходят в стекловидное, аморфное состояние без образования льда. 

Хранение

Замороженные образцы хранятся в резервуарах с жидким азотом при температуре –196 °C. В таком состоянии ткань может находиться долго — пока женщина не будет готова к трансплантации. Описаны ^[25]случаи, когда криоконсервированная ткань яичника хранилась 18 лет без потери жизнеспособности. 

Трансплантация

Когда пациентка решает восстановить фертильность или гормональную функцию, ткань размораживают и пересаживают обратно в организм. Есть два вида трансплантации:

• Ортотопическая — возвращение ткани в область таза, рядом с оставшимся яичником. Это позволяет зачать ребенка естественным путем.

• Гетеротопическая — пересадка в другое место, например, в предплечье или брюшную стенку. Такой метод используется реже и, как правило, в тех случаях, когда пересадка в малый таз невозможна. Например, в 2014 году в Эстонии был зафиксирован ^[26]случай рождения ребенка после трансплантации ткани яичника в в боковую стенку таза.

1950–1990: первые опыты на животных 

Ученые впервые попытались ^[27]заморозить ткань яичников в середине прошлого века. Подопытными стали крысы. Тогда технология была несовершенной — не хватало криопротекторов и методик заморозки. До 1970-х годов единственным доступным криопротектором был глицерин, который использовался для заморозки спермы. Для яичников он не подошёл — после разморозки сохранялось лишь 10% фолликулов. Прорыв случился в 1970-х, когда появились новые защитные растворы: пропандиол, этиленгликоль и диметилсульфоксид (ДМСО).

В те же годы ученые пробовали пересаживать целые яичники и восстанавливать их кровоснабжение. Но для сохранения фертильности этот метод не годился. Целый орган с сосудами заморозить технически невозможно даже в наше время. К тому же, эксперименты на кроликах и свиньях показали высокий риск осложнений — тромбоза и спаек. Последующие исследования с замороженными яичниками овец тоже не дали хороших результатов.

1990–1996: от животных к человеку 

В 1990-х годах исследования по замораживанию и пересадке ткани яичников возобновились с использованием современных криопротекторов. Эксперименты на грызунах показали: даже небольшие фрагменты коркового слоя яичника восстанавливают эндокринную функцию и фертильность.

В 1994 году после пересадки замороженной ткани с применением ДМСО удалось добиться первой беременности у овцы. Тонкие полоски ткани восстанавливали кровоснабжение и поддерживали рост фолликулов, что устраняло необходимость в пересадке целого органа.

После успешных экспериментов на животных ученые перешли к работе с человеческой тканью. В 1996 году было доказано, что человеческие фолликулы хорошо сохраняются при заморозке с использованием ДМСО и пропандиола с сахарозой. После разморозки фолликулы вырабатывали женский половой гормон эстрадиол в течение полугода. 

1996-2000: первая трансплантация 

В 1997 году ученые получили первое в США разрешение на криоконсервацию и трансплантацию ткани яичников у пациенток с онкозаболеваниями. А в 1999 году биолог Кутлук Октай провел первую в мире операцию по пересадке. У пациентки не осталось яичника, поэтому ткань разместили в брюшной полости (та самая гетеротопическая трансплантация, о которой писала выше). Через 15 недель начался рост фолликулов и овуляция — трансплантат был жизнеспособным как минимум шесть месяцев.

2004–2005: первые беременности

В 2004 году команда бельгийского репродуктолога Жака Доннеса сообщила о первом в мире случае рождения ребенка после аутотрансплантации ранее замороженной ткани яичников. Но позже этот случай вызвал споры. У пациентки до операции сохранялись ^[28]признаки овуляции. Это значит, что зачатие могло произойти естественным путем — без участия трансплантата.

В 2005 году профессор Самуэль Мейров и его коллеги описали более убедительный случай. Криоконсервированную ткань яичников трансплантировали женщине с преждевременной менопаузой после химиотерапии ^[29]. Через восемь месяцев функция органа восстановилась, и пациентка забеременела с помощью ЭКО. Ребенок родился здоровым. 

С 2005 по настоящее время

Более 200 детей по всему миру родились ^[22]с помощью криоконсервации и трансплантации ткани яичников. А в 2020 году процедуру криоконсервации ткани яичников перестали ^[30]считать экспериментальной. 

Новое применение: отсрочка менопаузы

Сейчас метод используется в основном для пациенток с онкологией — чтобы сохранить фертильность перед агрессивным лечением. Но недавно ученые, в частности, Кутлук Октай (который первым в 1999 году провел трансплантацию замороженной ткани яичника), предлагают пойти дальше. Они рассматривают ^[20]криоконсервацию ткани яичников как форму биохакинга — способ отсрочить менопаузу. По мнению Октая, пора перестать считать её неизбежной: заморозка фрагментов яичника может отодвинуть или даже предотвратить этот процесс.

И это не единственный вариант. Одна из стратегий, которую сейчас тестируют ^[31]на пациентках, — использование низких доз рапамицина. Это иммунодепрессант, который предотвращает отторжение органов при трансплантации. Лекарство замедляет старение яичников, воздействуя на особый белок в клетках. Возможный эффект — отсрочка ^[32]менопаузы на ~7 лет.

Тем временем стартап Gameto тестируют ^[33]на животных клетки, выращенные из стволовых, которые могут поддерживать работу яичников. А компания Celmatix разрабатывает препарат, способный замедлить сокращение запаса яйцеклеток.

Также исследуются сенолитики — вещества, которые помогают удалять из организма старые, «изношенные» клетки.

Наконец, ученые изучают соединения, повышающие энергетический обмен в клетках, и возможности восстановления ткани яичников с помощью стволовых клеток.

А минусы будут?

Не все разделяют мнение, что отсрочка менопаузы однозначно принесет женщине пользу. Например, более длительное воздействие эстрогена может немного повысить ^[33]риск развития рака груди и эндометрия. В любом случае, эта научная область на стыке фертильности и борьбы со старением пока только набирает обороты, и еще многое предстоит узнать.  

Текст подготовила: Екатерина Шемякинская