Энергоэффективность мозга, болезнь Альцгеймера и генетика

Одна из особенностей болезни Альцгеймера – повышенный уровень бета-амилоидов или клубки тау-белков. Казалось бы, можно снизить или вовсе «зачистить» мозг ^[1] от провокаторов и станет лучше! Вот только когда вводили лекарство, симптомы заболевания резко прогрессировали ^[2]. Все дело в том, что болезнь Альцгеймера растет корнями в генетику и клеточный метаболизм. И впервые в истории, человечество вплотную приблизилось к первопричине болезни Альцгеймера.

Генетика и болезнь Альцгеймера

Новое исследование описывает ^[3], как вариант гена APOE4 нарушает энергетический баланс мозга, блокируя способность нейронов сжигать жир в качестве топлива при низком уровне глюкозы. Это открытие предлагает новые, эффективные способы предотвращения или замедления болезни Альцгеймера. Более того, буквально на прошлой неделе этот же ген освещался в исследовании, продемонстрировавшем пользу кето-диеты при болезни Альцгеймера ^[4].

Суть в том, что каждый человек наследует две копии гена APOE, по одной от каждого родителя. Этот ген имеет несколько версий, или аллелей: APOE2, APOE3 и APOE4. Из них, именно APOE3 считается наиболее распространённым и относительно нейтральным, а вот APOE4 значительно повышает риск развития болезни Альцгеймера по мере старения.

Учёные годами знали об этой связи, но не знали о механизме, лежащем в её основе. Новое исследование, совместно проведённое Университетом Орхуса (Дания) и Центром Макса Дельбрюка (Германия), выявило механизм, посредством которого APOE4 вызывает повреждение мозга.

Способность использовать глюкозу снижается в стареющем мозге, что вынуждает нервные клетки использовать альтернативные источники энергии. APOE4, по-видимому, блокирует использование нервными клетками липидов в качестве альтернативного источника энергии при снижении поступления глюкозы.
Автор-корреспондент Томас Уиллноу, профессор кафедры биомедицины.

Болезнь Альцгеймера и метаболизм мозга

Глюкоза — основной источник энергии для мозга, помогающий нейронам ^[5] коммуницировать, восстанавливаться и поддерживать нормальную работоспособность. Но в отличие от других органов, мозг не может запасать много глюкозы, поэтому напрямую зависит от постоянного поступления глюкозы из кровотока и тонко настроенной системы, преобразующей глюкозу в полезную энергию внутри клеток. С возрастом эта система становится менее эффективной. Усвоение глюкозы и её метаболизм постепенно снижаются, что приводит к незначительному дефициту энергии, который может ухудшить память ^[6] и когнитивные способности.

Здесь стоит сделать ремарку. Про метаболизм мозга, работу митохондрий, важность энергобаланса и, конечно же, про способы поддержать все это вместе, делал перевод в двух частях: первая ^[7] и вторая ^[8]. В основе – лекция профессора нейробиологии и офтальмологии Стэнфордской школы медицины, доктора Эндрю Губермана.

При болезни Альцгеймера упомянутый энергетический кризис усугубляется: нейроны ^[9] теряют способность эффективно использовать глюкозу даже при нормальном уровне сахара в крови. Исследования с помощью нейровизуализации неизменно демонстрируют снижение метаболизма глюкозы в областях, ответственных за обучение ^[10] и память, что позволяет предположить, что этот «энергетический дефицит» может быть одним из самых ранних и разрушительных проявлений болезни.

Понимание причин и следственных связей

Чтобы разобраться в причинах этого спада, исследователи использовали как мозговую ткань человека, речь про выращенные в лаборатории органоиды мозга, и генетически модифицированных мышей. Ученые сравнили клетки, несущие ген APOE3 (нормальную версию), и клетки, несущие ген APOE4 (версию высокого риска). Они изучили, как эти версии влияют на переработку жиров в клетках мозга – поддержка липидного обмена, на функцию нейронов и глиальных клеток ^[11], особенно астроцитов и микроглии, и на накопление тау-белков и бета-амилоида – двух характерных белков, которые скапливаются в мозге при болезни Альцгеймера.

Было обнаружено, что APOE4 вызывает накопление токсичных липидов. В норме APOE способствует транспортировке холестерина и других жиров по мозгу. Однако APOE4 нарушает транспорт липидов, что приводит к накоплению жира внутри нейронов. Это накопление создает нагрузку на нейроны, делая их более уязвимыми к повреждениям. Переизбыток жира в астроцитах ^[12] и ​​микроглии активирует воспалительные процессы. Хроническое воспаление мозга способствует гибели нейронов и усугубляет рост того же бета-амилоида ^[13] и тау-белков.

APOE4 также нарушает работу лизосом – механизма утилизации отходов в мозге. В результате токсичные белки и повреждённые жиры не выводятся эффективно, что ускоряет дегенерацию. Структурный анализ показал, что изменённая форма APOE4 делает его склонным к аномальному прилипанию к клеточным мембранам и липидам. Эта структурная нестабильность становится причиной нарушений энергообмена мозга.

Используя модели трансгенных мышей и модели клеток человеческого мозга, полученные из стволовых клеток, мы обнаружили, что путь, позволяющий нервным клеткам сжигать липиды для производства энергии, не работает с APOE4, поскольку этот вариант APOE блокирует рецептор ^[14] на нервных клетках, необходимый для поглощения липидов.

Анна Греда, доцент лаборатории Уиллноу в Орхусском университете и соавтор исследования.

Зоны роста и критика исследования

Ученые признают ограничения исследования. Главное из них в том, что большинство моделей были лабораторными, поэтому результаты могут не отражать всю сложность работы человеческого мозга. И хотя животные модели приблизительно отражают прогрессирование заболеваний у человека, они не воспроизводят его в точности. Кроме того, эффекты APOE4 могут различаться в зависимости от пола и этнической принадлежности, что в данном исследовании не изучалось подробно.

Тем не менее, результаты исследования предлагают терапевтические решения. Понимание того, что токсичность APOE4 обусловлена ​​нарушением липидного обмена и воспалительными процессами, открывает новые возможности для воздействия лекарственных препаратов, в частности, на метаболизм липидов и лизосомальную репарацию.

Наше исследование показывает, что мозг в значительной степени зависит от способности переключаться с глюкозы на липиды по мере старения. Похоже, что у носителей гена APOE4 эта способность может быть нарушена, что повышает риск истощения нервных клеток и их гибели в процессе старения.

Соавтор исследования, Джемила Гомес, доктор философии, научный ^[15] сотрудник лаборатории Уиллноу.

Некоторые лаборатории уже тестируют «стабилизаторы APOE4», которые могли бы сделать его более похожим на APOE3. Поскольку действие гена упирается в липидный обмен, то рацион питания и контроль уровня холестерина могут частично влиять на прогрессирование заболевания у носителей APOE4, хоть это направление еще не изучалось.

Традиционно, больше материалов про мозг, психику и сознание читайте в сообществе Neural Hack ^[16]. Пограничный край инноваций, за которыми виден свет дивного нового мира.