CRISPR снова в строю! Генная терапия против холестерина прошла первое в мире клиническое испытание на людях

В первом в мире исследовании ученые применили разовое редактирование генома с помощью CRISPR. Цель – отключить ген, способствующий накоплению плохого холестерина. Благодаря чему удалось снизить уровни холестерина и триглицеридов у пациентов, которые не реагировали на стандартное лечение.

Генетика высокого холестерина

Ген ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3) – печеночный жировой метаболит. Он сообщает организму о необходимости замедлить выведение из крови жиров, таких как липопротеины низкой плотности (ЛПНП, «плохой» холестерин) и триглицериды. Некоторые люди рождаются с мутацией, которая отключает этот тормоз. И, как результат, организм нормально живет и адаптируется к условиям низкого холестерина. Причем в случае с женщиной-долгожительницей, это был один из главных биомаркеров долголетия 117-ти летней женщины ^[1].

Ученые из Викторианской кардиологической больницы и Викторианского института сердца в партнерстве с Университетом Монаша провели первое клиническое исследование на людях с использованием революционной генной терапии ^[2], которая снижает холестерин у людей, которые не реагируют на стандартные протоколы лечения.

Лучший способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, основной причины смерти как мужчин, так и женщин во всем мире, — это их профилактика. Технология редактирования генов — это новый рубеж в медицине, и для населения невероятно волнительно, что мы возглавляем такое важное исследование.

Ведущий исследователь, профессор Стивен Николс, директор Викторианской кардиологической больницы и Викторианского института сердца.

Ген ANGPTL3 отвечает за синтез ангиопоэтиноподобного белка 3, который практически полностью вырабатывается в печени и выделяется в кровоток. В крови ключевой фермент, липопротеинлипаза (ЛПЛ), располагается на стенках кровеносных сосудов и расщепляет триглицериды, позволяя тканям использовать или запасать жир. ANGPTL3 подавляет этот фермент. А также подавляет другой фермент, эндотелиальную липазу, который участвует в переработке липопротеинов высокой плотности (ЛПВП или «хорошего» холестерина).

Отсюда простой вывод: чем активнее ANGPTL3, тем больше жира и холестерина накапливается в организме, а с ними растут уровни триглицеридов и ЛПНП-холестерина.

От нормы к мутации

У людей, родившихся с мутациями и/или блокадой ANGPTL3, ген не работает должным образом или не работает вообще. Люди живут с необычно низким уровнем триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП. Это состояние, известное как семейная комбинированная гиполипидемия.

Да, есть неприятные побочки, но есть и бонус. Супер-низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, снижение или выключение ANGPTL3 защищает с точки зрения ^[3] сердечно-сосудистых заболеваний, по крайней мере, с точки зрения липидной теории.

Соединение CTX310, новый продукт терапии редактирования генома CRISPR-Cas9, разработано для копирования естественного защитного генетического состояния у людей, у которых уровень липидов остается устойчиво высоким, несмотря на стандартное лечение. Сама же CRISPR успешно применяется для лечения сложных заболеваний, вплоть до регенерации зрения ^[4].

Люди с отредактированным геномом

В исследовании приняли участие пятнадцать взрослых. У всех участников, несмотря на лечение, наблюдался повышенный уровень липидов. Каждому участнику была проведена однократная внутривенная инфузия препарата CTX310 в различных дозах: от 0,1 до 0,8 мг/кг. Примерно через две недели после инфузии у участников начали снижаться уровни ЛПНП и триглицеридов.

Через 60 дней максимальная доза привела к снижению уровня ЛПНП примерно на 50% и уровня триглицеридов примерно на 55%. В ходе всего исследования фазы 1 более поздние данные, полученные по всей выборке, показали пиковое снижение уровня ЛПНП и триглицеридов примерно на 80% и более при более высоких дозах.

Эффект продолжался не менее 60 дней, что фактически соответствует продолжительности формального наблюдения для этого раннего набора данных. Зарегистрированные побочные эффекты были лёгкими и кратковременными, включая такие симптомы, как простудно-подобные. Серьёзных проблем с безопасностью пока не выявлено, хотя наблюдение за участниками будет вестись в течение 15 лет, что является стандартным для редактирования генов in vivo .

Первая фаза клинических испытаний CTX310 показывает, что лечение возможно и безопасно для людей. Если результаты подтвердятся в ходе будущих фаз и более масштабных испытаний, это одноразовое лечение может помочь ежегодно спасать миллионы жизней от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире.
Ведущий исследователь, профессор Стивен Николс, директор Викторианской кардиологической больницы и Викторианского института сердца.

Редактирование генома как норма будущего?

Это клиническое исследование критически важно по нескольким причинам. Во-первых, оно выводит технологию CRISPR, которая до сих пор применялась преимущественно при редких тяжёлых генетических заболеваниях, таких как серповидноклеточная анемия ^[5], на уровень массового применения, устраняя факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как повышенный уровень ЛПНП и триглицеридов.

Во-вторых, это одноразовый метод лечения, напрямую решающий серьёзную проблему, связанную с тем, что люди не принимают статины или не ставят инъекции в течение длительного времени.

В-третьих, большинство современных препаратов лучше снижают или уровень холестерина ЛПНП или триглицеридов, а не оба сразу.

Конечно, как и в любом исследовании, есть оговорки. Это было очень небольшое, раннее исследование, разработанное для изучения безопасности и понимания биологии, а не исходов сердечного приступа/инсульта. Нам нужно еще много лет, чтобы понять, действительно ли соединение улучшает самочувствие и надолго ли.

Кроме того, период наблюдения в 60 дней считается коротким. Истинная пожизненная эффективность неизвестна. Существует также аспект необратимости лечения: после того, как ANGPTL3 выключен, его нельзя включить снова.

Наконец, есть аспект доступности: кто получает это лечение? Если ценообразование повторит паттерны других типов генной терапии, то легко сможет достичь шестизначной суммы в долларах на момент старта продаж. Да, люди на грани жизни пойдут на это, но насколько это справедливо?

Тем не менее, если эффекты будут воспроизведены в более масштабных и длительных испытаниях, у CTX310 есть огромный потенциал.

Больше материалов о передовом крае медицины и технологий читайте в сообществе Neural Hack ^[6]. Здесь еще не технологическая сингулярность, но её отсюда видно.