Острая генетическая недостаточность: о перспективах модификации генома для колонизации космоса

Мы незаметно преодолеваем рубеж, после которого редактирование человеческого генома, в том числе, зародышевой линии ^[1] становится не только технически осуществимым, но и коммерчески интересным ^[2]. Я не буду вдаваться в глубокую социально-расовую подоплёку этого процесса, предложу вам поговорить о той сфере, в которой без коррекции человека на уровне генома, по-видимому, не обойтись. Речь о долговременных пилотируемых космических экспедициях. Эволюция ^[3] позволила нашему виду не только приспособиться к обитанию во всех климатических поясах Земли, но и в значительной степени изменить планету для нашего комфорта и безопасного обитания на ней. При этом все известные планеты практически непригодны для жизнедеятельности (лишь освоение Луны и Марса кажется осуществимым в отдалённой перспективе «вахтовым методом»). Как я рассказывал ранее в одной из статей, терраформирование сейчас можно рассматривать только как научную фантастику ^[4], а не как инженерный проект (правда, примерно через полгода на сайте Prokosmos вышла более оптимистичная статья ^[5] о терраформировании Марса — также рекомендую её почитать). Будем исходить из того, что сейчас космоформировать космонавта гораздо реальнее, чем терраформировать его будущую среду обитания. Под катом – коротко о том, как осваивается этот научный ^[6] фронтир. Мы поговорим прежде всего о потенциальном совершенствовании человека для долгосрочной экспедиции на Марс.

Учитывая наши технологические возможности и спектр инвестиций в космонавтику, можно предположить, что первые долговременные колонии за пределами Земли появятся на Марсе, а не на Луне. На Марсе есть атмосфера, лёд и относительно комфортная гравитация. Ранее я затрагивал эти темы на Хабре, делая акцент на разных технологиях. Кратко напомню некоторые из подобных публикаций.

1. В статье «Пещерные астронавты. Предыстория освоения внеземных лавовых трубок ^[7]» я рассказывал о существующих проектах заселения пещер на Марсе и Луне с учётом имеющегося у нас опыта ^[8] прокладки метро и строительства многоэтажных зданий. Как будет рассказано ниже в этой статье, одним из основных препятствий для долговременной колонизации Марса является радиация (на Марсе отсутствует озоновый слой), поэтому заселение пещер и лавовых трубок одновременно позволяло бы обустроить базу поблизости от запасов воды и защититься от излишнего излучения.

2. В статье «Острова, пустыни и песочницы: как устроен тест-драйв марсоходов ^[9]» я рассказал о том, как стабильно развивается линейка марсоходов, совершенствуются устанавливаемые на них приборы, увеличивается живучесть этих аппаратов, территория на Марсе, которую они успели изучить, а также развиваются методы предполётной обкатки марсоходов на Земле. Эти машины, приближающиеся по размерам к спортивному автомобилю, рассчитаны на продвижение при марсианской гравитации и на марсианском грунте, поэтому и развитие связанных с ними технологий является долгосрочной инвестицией в освоение Марса.

3. В статье «В ожидании зелёного утра ^[10]» (названной по мотивам знаменитого фантастического рассказа «Зелёное утро ^[11]», написанного Рэем Брэдбери в 1950 году) я рассказывал о попытках выращивать отдельные сельскохозяйственные культуры в грунте, близком по свойствам к марсианскому реголиту. (Критика приведённых мной выкладок приводится в более свежей статье Девона Сторка «Почему на Марсе не получится ничего вырастить?* ^[12]», переведённой на Хабре уважаемым @SLY_G ^[13].

Среди других статей на эту тему, попадавшихся мне на Хабре, хочу ещё раз отметить «Через тернии к Красной планете: почему космонавты круче роверов и когда наконец можно будет сажать картошку на Марсе ^[14]» уважаемого Марата Айрапетяна @space_marat и отличный обзор проекта Биосфера-2 от уважаемой Василисы Белокопытовой @vasilisa_b «Как построить убежище и (не)облажаться ^[15]», которую мне довелось рецензировать в рамках конкурса «Технотекст». Вне Хабра рекомендую почитать статью уважаемого Юрия Тарасова «Переписывая код жизни: как инструменты генного редактирования могут навсегда изменить медицину? ^[2]», опубликованную на сайте «Биомолекула».

Предпосылки для генетической модификации космопутешественников

В настоящее время на МКС обычны многомесячные командировки, в рамках которых был проведён первый «близнецовый эксперимент». В нём участвовали американские астронавты, братья-близнецы Марк и Скотт Келли (род. 21.02.1964). Скотт Келли провёл на МКС почти 12 месяцев кряду (с 27.03.2015 по 2.03.2016), описав этот опыт в книге «Стойкость. Мой год в космосе ^[16]», которая на русском языке вышла в издательстве «Альпина Нон-Фикшн». В течение этого периода врачи отслеживали биоритмы и показатели здоровья Марка и Скотта, чтобы проверить, как организм приспосабливается к длительному существованию в условиях микрогравитации. Экспедиция Скотта Келли вполне сравнима с длительностью полёта к Марсу и обратно, так как при максимальном сближении между Землёй и Марсом путь на Красную Планету продлится примерно 200 дней ^[17]. На сайте «Про космос» подробно рассказано ^[17], как путём гравитационных маневров и ускорения сократить путь до Марса до 60-70 дней. Суть в том, что длительный космический перелёт должен пагубно отразиться на здоровье астронавтов, будущих колонистов, а также, скорее всего, и человеческих эмбрионов, которым предстоит сформироваться в полёте. Два основных космических фактора, к которым эволюция не приспособила нас и не приспособит, пока мы живём на Земле — это микрогравитация и жёсткое излучение. Верно и обратное: колонисты Марса эволюционировали бы под давлением как раз этих факторов, и уже через несколько поколений оказались бы гораздо хуже нас приспособлены к жизни на Земле.   

Поэтому для широкого освоения Солнечной системы методами пилотируемой космонавтики не обойтись без точечного генетического редактирования человеческого генома. Такое вмешательство уже не является фантастикой, хотя и сталкивается с огромными технологическими и этическими сложностями. Раскрою эту тему подробнее.

Около 10 лет назад генетическое редактирование зародышевой линии человека было освоено в достаточной степени и дало первый удовлетворительный результат в опытах на эмбрионах. Китайский учёный Хэ Цзянькуй ^[18] (род. 1984) отредактировал геном двух женских эмбрионов, из которых в конце 2018 года родились девочки Лулу и Нана ^[19], невосприимчивые к ВИЧ. Методом CRISPR ^[20] Цзянькуй деактивировал в эмбрионах соответствующий ген, кодирующий белок CCR5 ^[21]. На Хабре опыт Цзянькуя и последовавшие за ним разработки разобраны в статье уважаемого Марата Цконяна @OrkBiotechnologist «CRISPR и право ^[22]», написанной в конце 2023 года. Но реальность такова, что к моменту рождения Лулу и Наны общество было не готово к столь радикальным опытам (несмотря на то, что дети были получены методом ЭКО, и их родители давали согласие на генетическое редактирование эмбрионов). В 2019 году Хэ Цзянькуй получил три года тюрьмы и, освободившись в 2022 году, продолжил научную деятельность.

Опыт Цзянькуя связан не столько с космонавтикой, сколько с предотвращением генетических болезней ^[23] и, возможно, с целенаправленным разделением человечества на все более разные генетические касты. Но он наверняка может найти применение для заблаговременной подготовки людей к жизни вне Земли уже на этапе внутриутробного развития.

В контексте рассматриваемой нами темы нас более интересует изменение генома взрослых людей, и такие возможности сейчас тоже вышли на стадию практики как один из аспектов трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток ^[24]. Аутологичные стволовые клетки сначала изымаются у пациента, а затем пересаживаются ему. Именно на этапе хранения стволовые клетки поддаются генетической модификации. Результаты подобного опыта, проведённого под руководством Владимира Бочкарёва и Люки Бьяско были описаны в статье «In vivo gene editing of human hematopoietic stem and progenitor cells using envelope-engineered virus-like particles ^[25]», где рассказывается о «вирусоподобных генных частицах без ДНК ^[26]».

Таким образом, сегодня через стволовые клетки человеку уже можно внедрять  растительные ^[27] и бактериальные ^[28] гены, позволяющие легче переносить контакт с источниками радиации — как с осадками, так и с жидкими радиоактивными отходами. Возможно, эти исследования удастся переориентировать и для адаптации человека к марсианским условиям.

Пребывание в искусственной атмосфере, перенасыщенной кислородом ^[29], также усиливает окислительный стресс ^[30] и ускоряет старение организма. Поэтому на время космического полёта было бы полезно активировать гены, которые замедляют старение («гены долголетия» исследуются ^[31] прямо в последние месяцы). Причём, для достижения такого эффекта не обязательно вмешиваться в геном человека, достаточно вывести генномодифицированные сорта растений, которые при добавлении в пищу позволят снижать тяжесть окислительного стресса ^[32].

Данные, накопленные, в том числе, при близнецовом опыте с братьями Келли, демонстрируют, что в условиях микрогравитации меняется (как правило – угнетается) экспрессия некоторых генов. В особенности это касается генов лейкоцитов, то есть, долгое пребывание в космосе ослабляет иммунитет.    

Пока точно не установлено, почему при микрогравитации меняется экспрессия генов, но причиной может быть перераспределение жидкости ^[33] в организме. Экспрессия генов в лейкоцитах прослеживалась ^[34] у 14 астронавтов (11 мужчин и 3 женщин), каждый из испытуемых провёл на МКС от 4,5 до 6,5 месяцев. Уровень лейкоцитов измеряли до старта, четыре раза на МКС и пять раз после возвращения на Землю.

Изменение экспрессии наблюдалось в более чем 15400 генах, среди которых выделялось два кластера (247 и 29 генов), где эти изменения были взаимосвязанными — соответственно, у 247 генов экспрессия увеличилась, а у 29 – снизилась.

Экспрессия всех генов нормализуется примерно через год после возвращения на Землю.  

Повышенный уровень радиации в космосе связан с постоянным воздействием космических лучей и солнечного ветра, от которых полностью защитить экипаж невозможно. На Марсе ситуация немногим лучше, поскольку атмосфера там составляет около 1/200 по массе от земной, а магнитное поле (которое могло бы экранировать солнечный ветер) и озоновый слой отсутствуют ^[35]. Предполагалось, что противодействовать радиации можно было бы, внедряя человеку гены бактерий-экстремофилов и в особенности тихоходок, об удивительной живучести которых я рассказывал в этой ^[36] публикации. Знаменитый ген Dsup, имеющийся у тихоходок, одновременно защищает их как от радиации, так и от высоких температур. Однако, как показали исследования, проводившиеся в 2023 году и позже, кодируемый им белок является для человека нейротоксичным ^[37], и в неадаптированном виде не может быть «пересажен» ни в зародышевую, ни во взрослую генетическую линию.  

Что дальше

Чтобы не приходилось прибегать к генетической модификации человека, можно было бы попробовать модифицировать его микробиом. Пребывание в космосе определённо влияет ^[38] на кишечную микрофлору человека, поэтому будущего марсианского колониста можно было бы подготовить к работе на Марсе, подобрав ему правильную диету и постепенно насыщая генно-модифицированными микроорганизмами. Поскольку бактерии могут приобретать генетический материал, обмениваясь плазмидами ^[39], в обычную кишечную палочку можно попытаться встроить гены, которые облегчали бы у человека работу вестибулярного аппарата в условиях невесомости или сниженной гравитации, купировали потерю костной ткани, тормозили воспалительные процессы и т.д. Из известных сегодня проблем, возникающих у человека при длительном пребывании в космосе, наиболее острой кажется ускоренное старение клеток-предшественников, участвующих в кроветворении ^[40]. У тихоходок или экстремофилов просто нет генов, которые позволяли бы адресно пропатчить этот недостаток, поэтому пока кажется, что без прямого (необратимого) изменения генома человека мы не сможем колонизировать Солнечную систему.