Потенциал оптогенетики в применении на людях. Возможности, риски и как именно можно использовать технологию?

До недавнего времени оптогенетика использовалась преимущественно в экспериментах. Отследить активность в конкретной части мозга ^[1], проследить связь между стимуляцией участка мозга и поведением ^[2] субъекта. Главное её преимущество: точечный контроль отдельных цепей нейронных связей. Но насколько реально перепрошить геном человеческих нейронов, а потом стимулировать ^[3] их светом, через вживленное или внешнее оптоволокно? Вот этому и посвящен новый материал!

Ключевые факторы и термины связанные с оптогенетикой

Как и писал ранее, я прекрасно понимаю, что контент немного специфический. Поэтому в начале статей делаю небольшой разбор базовых терминов и принципов из исследования:

Оптосенсорика. Использование оптоволокна, имплантированного в мозг, для подачи световых сигналов, точечно на клетки. Тем самым активируя их, или наоборот, подавляя их активность. Но для этого нужно, чтобы клетка могла реагировать ^[4] на свет.

Оптогенетика. Использование генетической инженерии, чтобы наделить клетки мозга способностью воспринимать световые сигналы.

Риски отторжения. Технически, можно стимулировать клетки мозга и обычными проводниками. Тем более, что установка таких имплантов распространена для распознания участков мозга, что запускают эпилепсию. Но они быстро отторгаются организмом, провоцируют воспалительные процессы и на долгосрок вредят, но не помогают.

Поэтому объединив генетику, оптику и нейроимплантирование ученые могут эффективнее «перепрошить» работу нейронных связей.

Источник: Roadmap for direct and indirect translation of optogenetics into discoveries and therapies for humans ^[5]

Автор-корреспондент исследования: Кристиан Люшер ^[6], швейцарский нейробиолог и профессор кафедры фундаментальных нейронаук Женевского университета

Оптогенетика. Вопросы безопасности для людей

Ключевой момент. Суть статьи не в том, чтобы проверить, как это работает. Оптогенетика работает, и это доказано в огромном пуле исследований. Задача, проверить насколько безопасно, точно и надолго можно интегрировать этот подход в живых людей.

Если удастся преодолеть базовые ограничения, оптогенетика предложит принципиально иной способ лечения неврологических расстройств, воздействуя на нейронные цепи, а не маскируя симптомы. Буквально работая с природой клеток, а не используя опасные экзогенные факторы ^[7].

В исследовании рассматривается, как оптогенетика, долгое время использова��шаяся для изучения нейронных цепей в лабораторных условиях, меняет статус с экспериментального инструмента на статус терапевтической платформы. Вместо описания одного эксперимента, в материале изложен более широкий план, показывающий, как эта методика изменила понимание функций мозга и какие биологические, технические и этические барьеры все еще препятствуют ее клиническому применению.

Оптогенетика: симбиоз генетики, имплантированного оптоволокна и поведенческих паттернов

В основе оптогенетики лежит наделение отдельных нервных клеток способностью реагировать на свет. Исследователи делают это, вводя гены, кодирующие светочувствительные белки, известные как опсины, в тщательно отобранные нейроны ^[8]. Когда свет попадает на эти нейроны ^[9], он переключает их активность. Возбуждает или тормозит, в зависимости от заложенных свойств.

Вместо того чтобы влиять на весь мозг, как это делает любой препарат даже безобидный рацетам ^[10], оптогенетика работает как светорегулируемый точечный активатор, установленный на отдельных точках нейронной цепи. Это позволяет настраивать определенные клетки в сети, не затрагивая соседние клетки.

Именно такой уровень точности сделал оптогенетику столь эффективной в фундаментальных исследованиях и привлек внимание ^[11] как врачей, так и ученых. Многие неврологические расстройства все чаще рассматриваются не как нарушения в работе целых отделов мозга, а как дисфункции ^[12] в отдельных нейронных сетях ^[13]. Причина дисфункций – сами клетки, которые активируются или слишком часто, или слишком редко, или в неподходящее время. Что отлично показал в статье про депрессию и шизофрению ^[14], как две стороны одной медали.

От простых решений к вопросам этики

Теоретически, оптогенетика предлагает точечное решение проблемы. На практике, выход за рамки экспериментов на животных, поднимает сложные вопросы о доставке генов, о том, как свет достигает глубоко расположенных или рассеянных целевых клеток, и о том, могут ли такие вмешательства оставаться безопасными и стабильными в течение многих лет, а не минут или часов. Что ж, эпоха трансгуманизма ^[15] здесь, а нам остается что-то с этим делать.

С одной стороны, этические ограничения помогают сузить круг потенциальных областей применения оптогенетических методов лечения. Среди множества обсуждаемых расстройств, приоритетной целью выделяется хроническая боль ^[16]. В отличие от сложных психических расстройств, многие формы нейропатической боли возникают из аномальной активности хорошо изученных периферических нервов и относительно четко локализованных цепей. Благодаря чему легче использовать как генную, так и световую виды терапии.

Доклинические исследования показывают ^[17], что оптогенетика способна избирательно подавлять болевые сигналы в экспериментах на животных, снижая болевые реакции без существенного подавления чувствительности или двигательной функции. Хоть эти эксперименты пока невозможно применять к людям, они объясняют, почему боль остается в центре внимания при обсуждении возможности применения оптогенетических методов.

Многие пациенты с хроническими болями проходят через целые серии процедур, включая прием лекарств, инъекции или деструктивные вмешательства, но облегчение оказывается неполным или временным.

Тройничный нерв, хроническая боль и подавление боли

Сочетание точности на уровне нейронных связей, при острой клинической потребности ^[18], побудило интерес ^[19] к такому состоянию, как тригеминальная невралгия. Это расстройство, вызванное аномальной передачей сигналов в тройничном нерве, что вызывает сильную, эпизодическую боль в области лица.

Один из подходов применения оптогенетики разрабатывается бостонской компанией Modulight Biotherapeutics. Ученые работают именно над тройничным нервом – основным лицевым нервом, повреждение или раздражение которого вызывает мучительную хроническую боль.

В ходе амбулаторной процедуры врачи вводят ген опсина в нерв через естественное отверстие в черепе над верхней челюстью. Затем для подавления болевых сигналов используется свет низкой интенсивности, подаваемый либо наружно, либо через имплантированное волокно. Начало клинических испытаний на людях ожидается в течение следующих двух лет.

Случай выше – это даже не про мозг, его вообще не трогаем, работаем исключительно с нервом. Но уже возникают ограничения и сложности. Например, как безопасно доставить гены в нервные клетки человека до поддержания стабильной экспрессии, и как предотвратить перегрев тканей при подаче сигнала? Именно поэтому «феномен боли» остается наиболее реалистичной ранней площадкой для тестирования оптогенетической терапии. Но, опять же, это пока лишь полигон для испытаний, а не конечная цель.

Оптогенетика для подавления боли. Оптогенетика для восстановления зрения. Оптогенетика и эпилепсия

Оптогенетика допустима, как инструмент для снятия боли. При этом, она также интересна в плане восстановления зрения ^[20]. Речь идет о частичном восстановлении путем введения опсинов в клетки сетчатки. И этот подход уже достиг стадии ранних клинических испытаний на людях.

Помимо периферических нервов и сетчатки, исследователи изучают возможность того, что оптогенетика способна подавлять судороги при трудноизлечимой эпилепсии ^[21] или модулировать аномальную активность при двигательных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона. Но задача усложняется мере того, как мишени становятся все глубже и распределеннее.

На практике для подачи света потребовалось бы имплантируемое оборудование и тщательный контроль интенсивности, чтоб не повредить ткани. Доставка генов, чаще всего с использованием аденоассоциированных вирусов, сопряжена со своими рисками, включая иммунные реакции и неопределенность в сроках экспрессии. Даже когда оптогенетический контроль работает на животных моделях, перенос этих результатов на размер, структуру и продолжительность жизни человеческого мозга остается открытой и сложной проблемой.

Оптогенетика, как инструмент понимания, но не решения

В настоящее время исследователи рассматривают оптогенетику не как инструмент избавления от болезни, а как инструмент понимания заболеваний. Выявляя, какие клетки и нейронные цепи вызывают конкретные симптомы, оптогенетические эксперименты детализируют разработку лекарств, стратегии стимуляции и нейромодуляционные устройства, не зависящие от света. В этом смысле технология влияет на медицину, даже несмотря на то, что ее самые амбициозные применения пока недостижимыми.

В этом контексте оптогенетика определяется не только способностью манипулировать нейронами с помощью света. Более глубокий сдвиг заключается в том, как эта возможность меняет представление о неврологических заболеваниях. План действий, изложенный в аналитической статье Nature Neuroscience ^[5], предполагает, что наиболее значимый вклад этой технологии может заключаться не в разработке отдельного метода лечения, а в изменении подхода к определению и решению неврологических проблем.

Тонкая связь между технологиями и биологией предлагает огромный потенциал для совершенствования природы человека. Как минимум через устранение явных ограничений и сложных проблем. Больше материалов по этой тематике вы найдете в сообществе Neural Hack ^[22]. Подписывайтесь, чтобы держать под рукой полезный контент!