Ученые нашли в мозге своеобразный переключатель сна: как несколько редких нейронов заставляют нас засыпать

Со сном ^[1] у нас всех иногда случалось странное: весь день хочется прилечь и подремать, а вечером усталость куда-то исчезает. Мы свежи и активны как никогда. Бывает и наоборот: собирался посмотреть фильм, устроился поудобнее и проснулся уже под финальные титры. Ну или уже утром. Обычно такие вещи объясняют режимом, нагрузкой или недосыпом. Но есть кое-что еще — своеобразный активатор сна ^[2] в нашем мозге ^[3].

Так можно назвать специализированную группу нейронов. Находится она в коре, хотя основными регуляторами сна обычно считают более глубокие структуры. Давайте посмотрим что это и как работает.

Что за клетки такие

Речь идет о тормозных ^[4] нейронах Sst-Chodl ^[5]. Они получили название по двум генам — соматостатину и хондролептину. Таких клеток в коре очень мало, около 0,1% от общего количества — как у человека, так и у животных. К слову, исследователи изучали мозг мышей, а не людей. 

Так вот, данные предыдущих работ показывали, что эта группа нейронов становится активнее во время сна. Но есть вопрос: она помогает мозгу засыпать или просто включается, когда организм уже отдыхает? Чтобы разобраться, авторы решили искусственно активировать Sst-Chodl и посмотреть, бахнет ли что произойдет. И конечно, для чистоты эксперимента соседние клетки трогать было нельзя.

Тут все непросто: нужно найти надежный способ отличать эту разновидность от остальных. Например, ориентироваться только на соматостатин не получится — его вырабатывают несколько групп с разными функциями. Если включить их все одновременно, будет непонятно, какая из них повлияла на результат. Поэтому исследователи использовали генетический метод, настроенный на сочетание двух признаков в одной клетке. Только при наличии обоих срабатывала конструкция, позволяющая пометить нейрон ^[6] или управлять его активностью. 

Затем ученые проследили, куда идут аксоны Sst-Chodl, и восстановили строение 16 отдельных нейронов. Обнаружилась необычная особенность: они связаны не только с ближайшими соседями, но и с удаленными участками коры. Их аксоны — отростки, по которым передаются сигналы, — тянулись на целые миллиметры и разветвлялись в нескольких областях мозга. Например, нейрон ^[9] из зрительной зоны мог иметь связи с участками, отвечающими за обработку звуков, управление движениями и ориентировании в пространстве. У представителей других групп, изученных для сравнения, отростки в основном оставались в пределах одной области. Стало более-менее понятно, почему столь малочисленная группа может оказывать заметное влияние: каждый ее участник способен передавать сигналы сразу в несколько отделов мозга. 

Как меняется работа мозга перед сном

Разобравшись со связями Sst-Chodl, ученые стали наблюдать за их активностью у мышей. Для этого использовали двухфотонный лазерный микроскоп и специальный индикатор: он меняет яркость при повышении концентрации кальция внутри клетки. Одновременно исследователи записывали электрические сигналы мозга, следили за движениями, мышечным тонусом и размером зрачка мыши. 

Так можно было определить, что делает животное в определенный момент, и сопоставить это с показаниями прибора. Выяснилось, что выбранная группа клеток особенно активна во время глубокого сна, а также когда мышь спокойно сидит, но еще не спит. При беге и в REM-фазе — сне с быстрыми движениями глаз — активность нейронов заметно снижалась. Чтобы понять, почему это интересно, сначала немного о самих ритмах. Во время глубокого сна множество нейронов почти одновременно переходит от частых импульсов к коротким паузам и обратно. 

У Sst-Chodl обнаружилась еще одна любопытная особенность: клетки становились активнее перед общей паузой, когда остальные «коллеги» уже начинали затихать. Возможно, именно эта тормозная группа помогала завершить очередной период работы. Но по одному наблюдению нельзя понять, запускает ли она переход или просто реагирует на происходящее.

Для проверки авторы решили искусственно включить Sst-Chodl и посмотреть, как изменятся сигналы окружающих нейронов. Здесь как раз и пригодилась оптогенетика: в выбранные клетки ввели ген светочувствительного белка, позволяющего вызывать импульсы при освещении. Все это отслеживали электродами, установленными в зрительной коре. После стимуляции усиливались медленные колебания в диапазоне 1–4 Гц, а паузы возникали чаще и становились длиннее. При этом нейроны выдавали примерно столько же импульсов, сколько и до стимуляции. Менялось то, когда они это делали: сигналы чаще совпадали по времени, а паузы наступали сразу. Получается, Sst-Chodl помогали окружающим клеткам работать в общем ритме.

Затем ученые подавали ^[10] световые импульсы с различной частотой. Зачем? Чтобы проверить, будет ли мозг подстраиваться под них. Оказалось, что при разных режимах стимуляции усиливался медленный ритм, характерный для глубокого сна. Причем изменения возникали не только рядом с местом воздействия, но и в удаленных областях, отвечающих за движения. Опыты на срезах ткани показали, что Sst-Chodl способны напрямую подавлять активность нейронов на расстоянии около двух миллиметров — для мышиного мозга это немало. 

Спит или притворяется? 

«Медленные» волны на записи еще не доказывают, что мышь уснула. Поэтому ученые провели отдельный опыт ^[11]: включили Sst-Chodl у животных, которые могли свободно двигаться, и стали наблюдать за их поведением ^[12]. Для этого применили хемогенетику — так называют способ управлять выбранными нейронами с помощью химического вещества. Через вирусные переносчики в них доставили ген специального рецептора ^[13], который после введения препарата повышал активность этих клеток. Чтобы задействовать нужную группу в разных областях, сделали инъекции в 22 участка коры, по 11 в каждом полушарии. Затем сравнили, как мыши спят после препарата и контрольного раствора без него.

В течение двух часов после включения Sst-Chodl животные быстрее засыпали и в общей сложности спали дольше. Увеличивалось время как глубокого сна, так и быстрой фазы — REM. При этом отдельные эпизоды первого не становились заметно длиннее: мыши просто чаще переходили в это состояние. Они также меньше двигались и больше времени проводили в гнезде. Активность мозга животных показывала, что подопытные действительно спали, а не просто сидели неподвижно. Чтобы исключить действие самого препарата, его дали подопечным без специального рецептора — у них привычный режим не изменился.

Первые эксперименты проводили ^[5] днем, когда мыши обычно отдыхают. Что касается ночи, то и в это время после включения Sst-Chodl животные быстрее засыпали и дольше находились в глубоком сне. В отдельных случаях его суммарная продолжительность даже превышала обычные дневные показатели контрольной группы. То есть эффект сохранялся и тогда, когда подопытные бодрствуют, — это показывает, насколько сильно небольшая группа нейронов способна влиять на засыпание.

Кто активирует «переключатель»

В эксперименте ученые включали Sst-Chodl искусственно, но что активирует их в обычных условиях? Возможно, это связано ^[14] с потребностью ^[15] во сне, которая постепенно накапливается за день. Александр Борбели предложил ^[14] объяснять режим сна взаимодействием двух процессов. Первый — работа внутренних часов, которые задают суточный ритм бодрствования и отдыха. Второй — накопление потребности во сне: чем дольше человек не спит, тем сильнее она активнее. Вместе оба процесса помогают объяснить, почему сонливость зависит не только от усталости, но и от времени суток. 

Подтверждение, кстати, появилось ^[16] еще в 2008 году. Тогда Дмитрий Геращенко, Томас Килдафф и их коллеги обнаружили в коре нейроны, которые особенно активно работали во время сна после недосыпа. Исследователи отличали их от остальных по наличию фермента nNOS. В эксперименте животным несколько часов не давали спать, а затем позволяли отдохнуть. После этого в клетках искали белок Fos — признак того, что они недавно были активны. Результаты указывали на связь этой группы с восстановительным сном, но не объясняли ее роль: она могла помогать засыпать или просто реагировать ^[17] на уже начавшийся отдых. В новой работе ученые изучали ту же ранее описанную разновидность, теперь обозначаемую как Sst-Chodl. На этот раз удалось искусственно включить ее и показать, что «переключатель» действительно помогает мышам быстрее засыпать. 

Есть и другие исследования ^[18], показывающие, что кора участвует в подготовке ко сну. Например, в 2023 году ученые изучали соматостатиновые нейроны префронтальной области. Они становились активнее из-за недосыпа и передавали сигналы в гипоталамус ^[19]. При стимуляции одних окончаний мыши в некоторых случаях начинали обустраивать гнездо, в других — переходили ко сну с усиленными медленными волнами. Это отдельная группа нейронов, считать ее той же самой, что Sst-Chodl, нельзя. Но результат дополняет общую картину: кора может участвовать и в выборе подходящего поведения ^[20], и в самом засыпании. Поэтому привычное объяснение, согласно которому глубокие структуры управляют процессом, а остальные области только подчиняются, оказывается неполным. Теперь предстоит выяснить, как разные участники этой системы взаимодействуют между собой.

В итоге ученые показали, что даже небольшая группа нейронов коры способна помогать мозгу переходить ко сну. Жаль, но пока неизвестно, что включает Sst-Chodl в обычных условиях и как нейроны взаимодействуют с другими участниками этого процесса. А еще нужно проверить обратное: станет ли труднее засыпать, если подавить их активность. Похожие клетки есть и у человека — так что вполне может быть, в будущем появится крайне эффективное лекарство от бессонницы. Ждем.