Информация. Научные статьи. Мозг и сознание. Альманах. SCIENTIFIC AMERICAN. Нейробиология XXI века.

Изучение природных соединений, имитирующих действие марихуаны, поможет исследователям не только понять природу боли ^[1], тревоги, фобий, но и разработать новые подходы к их лечению.

Марихуана — вещество со сложной судьбой.

У одних людей она ассоциируется с образом застывшего в свинцовом ступоре наркомана, у других — с приятной релаксацией, помогающей снять напряжение, у третьих — с надеждой избавиться от мучительной хронической боли. Каждый человек испытал на себе ее действие: наш головной мозг вырабатывает собственную «марихуану», т.е. химические соединения зндоканнабиноиды, обязанные своим названием конопле посевной (Саппаbis sativa).

Изучение эндоканнабиноидов в последние годы привело к удивительным открытиям. Например, исследователи обнаружили в мозге совершенно новую сигнальную систему, о существовании которой еще 15 лет назад никто и не подозревал. Понимание механизмов ее деятельности может привести к разработке новых методов лечения тревоги, боли, тошноты, тучности, травм головного мозга и многих других нарушений.

Бурное прошлое

Марихуана и ее разнообразные alter ego (банг. гашиш и др.) стали наиболее употребляемыми в мире психоактивными продуктами. В различных культурах коноплю и марихуану использовали по-разному. Несмотря на то что обезболивающие и психоактивные свойства марихуаны были хорошо известны в Древнем Китае, Греции и Риме, здесь коноплю выращивали в основном ради волокон для изготовления веревок и тканей. С этой же целью ее культивировали и в Древней Греции и Древнем Риме. Однако в других странах прежде всего ценились наркотические свойства марихуаны. Так, в Индии конопля была непременным атрибутом религиозных церемоний. В Средние века ее широко использовали в арабских странах, в XV в. в Ираке с ее помощью лечили эпилепсию, а в Египте применяли как опьяняющее средство. В этом качестве ее начали использовать и европейцы после завоевания Египта Наполеоном. Во времена работорговли конопля попала из Африки в Мексику, на острова Карибского моря и в Южную Америку.

В США марихуану начали употреблять сравнительно недавно. Во второй половине XIX и в начале XX в. препараты из конопли, применявшиеся для лечения мигрени, язвы желудка и многих других заболеваний, продавались без ограничений. Благодаря мексиканским иммигрантам с ее наркотическими свойствами познакомились жители Нового Орлеана и других крупных городов, где особую популярность она завоевала в среде джазовых музыкантов. В начале 1930-х гг. против «марихуановой дури» было проведено несколько мощных лоббистских кампаний, и в 1937 г. конгресс США. вопреки рекомендациям Американской медицинской ассоциации, принял закон, облагавший торговлю марихуаной такими высокими налогами, что ее использование фактически оказалось невыгодным. С тех пор в американском обществе она остается одним из самых «противоречивых» лекарственных препаратов. Несмотря на все попытки изменить юридический статус марихуаны, она (наряду с героином и ЛСД) продолжает фигурировать в федеральном перечне опасных и терапевтически бесполезных веществ.

Между тем марихуана, без сомнения, оказывает и благотворное терапевтическое воздействие. Она оказывает противосудорожное действие, облегчает боль, снимает тревогу, предотвращает гибель поврежденных нейронов, подавляет рвоту и усиливает аппетит, улучшая тем самым состояние раковых больных, страдающих значительной потерей веса вследствие химиотерапии ^[2].

Каннабиноиды и их рецепторы ^[3]

^[4]

Каннабиноиды и их рецепторы

Исследователям потребовалось много времени. чтобы понять механизмы столь разнообразного воздействия марихуаны. В 19б4 г. Рафаэл Мехулам (Raphael Mechoulam) из Еврейского университета в Иерусалиме установил. что соединением. ответственным за основное фармакологическое действие марихуаны. служит дельта-9- детрагидроканнабинол (ТГК). Перед исследователями встала задача идентифицировать рецепторы. связывающие ТГК.

Рецепторы — белки. расположенные на поверхности всех клеток организма (в том числе и нейронов), способны распознавать специфические молекулы, связывать их и вызывать соответствующие изменения в клетке. Одни рецепторы снабжены заполненными водой порами (каналами), по которым ионы химических веществ проникают внутрь клеток или выходят из них наружу, изменяя величину электрических потенциалов внутри и снаружи клетки.

Рецепторы другого типа лишены ионных канальцев, но сопряжены с особыми G-белками, активация которых вызывает в клетках сложные каскады сигнальных биохимических реакций, нередко приводящих к изменению проницаемости ионных каналов.

В 1988 г. исследователи из Университета в Сент-Луисе пометили радиоактивной меткой одно из химических производных ТГК. Они ввели его крысам и обнаружили. что оно взаимодействует с молекулярными структурами мозга, получившими название каннабиноидных рецепторов CBl. (Позднее были открыты каннабиноидные рецепторы другого типа. СВ2, функционирующие за пределами головного и спинного мозга ^[5] и связанные с иммунной системой.)

Вскоре было обнаружено, что СВ1 — одни из самых многочисленных рецепторов мозга. сопряженных с G-белком. Наиболее высокая их плотность выявлена в коре больших полушарий, гиппокампе, гипоталамусе. мозжечке ^[6]. базальных ганглиях. мозговом стволе, спинном мозге и миндалине. Такое распределение СВ1 хорошо обьясняет многообразие действия марихуаны. Психоактивное воздействие вещества связано с его влиянием на кору больших полушарий. За ухудшение памяти ^[7] у курильщиков марихуаны отвечает гиппокамп (мозговая структура. участвующая в формировании следов памяти). Нарушение двигательных функций развивается в результате воздействия марихуаны на мозговые центры двигательного контроля. В стволе мозга ^[8] и спинном мозге она вызывает облегчение боли (ствол мозга, кроме того. контролирует рвотный рефлекс ^[9]). Гипоталамус участвует в регуляции аппетита, а миндалина — эмоциональных реакций. Таким образом, разнообразие воздействия марихуаны связано с ее влиянием на основные структуры мозга.

Исследования показали, что каннабиноидные рецепторы встречаются лишь на нейронах определенного типа, причем их расположение носит весьма своеобразный характер. СВ1 сосредоточены на нейронах, высвобождающих гамма-амино-масляную кислоту (ГАМК) — главный тормозный нейротрансмиттер головного мозга (под влиянием ГАМК нервные клетки прекращают генерировать электрические импульсы). Особенно плотно СБ1 распределены около синапсо в — области контакта двух нейронов. Такое расположение каннабиноидных рецепторов заставило исследователей предположить, что они участвуют в передаче нервных сигналов через ГАМК-синапсы.

^[10]

Марихуана и головной мозг

Уроки опия

Зачем сигнальной системе головного мозга нужен рецептор, связывающий вещество растительного происхождения? Такой же вопрос возник и в 1970-е гг. в связи с морфином — соединением, получаемым из мака и связываемым в мозге опиатными рецепторами. Было обнаружено, что человеческий мозг вырабатывает собственные опиоиды — эндорфины и энкефалины. а морфин «оккупирует» рецепторы собственных опиоидов мозга.

Исследователи предположили, что нечто похожее может происходить и с ТГК и каннабиноидными рецепторами. В 1992 г., спустя 28 лет после идентификации ТГК, Мехулам показал, что головной мозг вырабатывает жирную кислоту. которая способна связываться с рецепторами СВ1 и имитировать действие марихуаны. Ученый назвал выявленное соединение анандамидом (от санскритского слова «ананда» — блаженство). Позднее был обнаружен еще один липид с такими же свойствами. 2-арахидоноил-глицерол (2-АГ), содержание которого в некоторых отделах головного мозга оказалось даже более высоким. чем анандамида. Эти два соединения и представляют собой главные эндогенные каннабиноиды головного мозга, или эндоканнабиноиды. Марихуана, обладая большим химическим сходством с эндоканнабиноидами, способна активировать каннабиноидные рецепторы мозга.

Обычные нейротрансмиттеры представляют собой растворимые в воде вещества. хранящиеся в крошечных пузырьках в тонких окончаниях аксона (пресинаптических терминалях). Когда нейрон ^[11] генерирует импульс. посылая по аксону электрический сигнал к пресинаптическим терминалям. нейротрансмиттеры высвобождаются из пузырьков. диффундируют через узкое межклеточное пространство (синаптическую щель) и взаимодействуют с рецепторами на поверхности нейрона-реципиента (постсинаптического нейрона). Эндоканнабиноиды же представляют собой жиры. которые не накапливаются в синаптических пузырьках, а быстро синтези-руются из компонентов клеточной мембраны. При повышении уровня кальция в нейроне или активации определенных рецепторов, сопряженных с С»-белком. они высвобождаются наружу из всех частей клеток.

Необычные нейротрансмиттеры каннабиноиды в течение многих лет оставались для ученых неразрешимой загадкой: было совершенно непонятно. какие функции они выполняют. Ответ на вопрос был получен в начале 1990-х гг. довольно неожиданным образом. Когда один из авторов этой статьи (Б. Элджер) изучал пирамидные нейроны гиппокампа, он наблюдал необычное явление. После кратковременного увеличения концентрации кальция внутри клеток тормозные сигналы, поступающие к ним от других нейронов в виде ГАМК. почему-то ослабевали.

С аналогичным явлением столкнулись и исследователи из лаборатории физиологии головного мозга Университета Рене Декарта в Париже, изучая нейроны мозжечка. Столь необычное поведение ^[12] нервных клеток наводило на мысль, что нейроны, получающие нервные сигналы, каким-то образом влияют на нейроны, посылающие сигналы. А ведь в начале 1990-х гг. нейрофизиологам было известно. что нервные сигналы в зрелом мозге передаются через синапсы только в одном направлении: от пресинаптического нейрона к постсинаптическому.

Новая сигнальная система мозга

Исследователи изучают депрессию торможения, вызванную деполяризацией (depolarization induced suppression of inhinition, DSI). Они предположили, что для возникновения DSI из постсинаптического нейрона должен высвобождаться какой-то неизвестный посредник, который достигает пресинаптич еского нейрона. выделяющего ГАМК, и подавляет ее высвобождение.

Такая ретроградная передача нервных сигналов до сих пор отмечалась только в развивающейся нервной системе. Если она участвует и во взаимодействии зрелых нейронов, не исключено. что она играет важную роль во многих процессах, происходящих в головном мозге. Ретроградная сигнализация. например. может облегчать те формы нейронной переработки информации, осуществление которых с помощью обычной синаптической передачи представляется проблематичным или вообще невозможным. Становится ясно. какую важную роль для нейро физиологии имело выяснение природы ретроградного сигнала. Но какие бы вещества ученые ни пробовали на роль его посредника, ни одно из них не оправдывало их ожиданий.

В 2001 г. было обнаружено, что всем критериям таинственного посредника отвечает один из эндоканнабиноидов (2-АГ). Исследователи выявили, что соединение. блокирующее каннабиноидные рецепторы на пресинаптической клетке. препятствует развитию DSI, и. наоборот, соединения. активирующие рецепторы СВ1, имитируют это явление. Вскоре было показано, что у мышей. лишенных канна биноидных рецепторов, никогда не возникает и DSI Специалисты пришли к выводу. что рецепторы на пресинаптических терминалях ГАМК-нейронов предназначены для обнаружения каннабиноидов. высвобождающихся из мембран соседних постсинаптических клеток, и последующего с ними взаимодействия.

В скором времени стало ясно, что DSI — важный компонент деятельности мозга. Преходящая депрессия-торможение усиливает длительную потенциацию, т.е. процесс усиления синапсов, благодаря которому происходит запоминание информации. Запоминание и передачу информации нередко опосредуют небольшие группы нейронов, а не крупные нейронные популяции, и эндоканнабиноиды как нельзя лучше подходят для воздействия на небольшие ансамбли нервных клеток. Будучи жирорастворимыми соединениями, они не могут диффундировать в водной среде на какое-либо значительное расстояние, а эффективные механизмы поглощения и разрушения ограничивают их активность коротким интервалом времени. Таким образом, DSI представляет собой кратковременное локальное явление, позволяющее отдельным нейронам ненадолго отсоединяться от своих соседей и кодировать поступающую к ним информацию.

Последние открытия проливают свет на связь между нейрональным воздействием эндоканнабиноидов и их поведенческим и физиологическим действиями. Исследователи, изучающие физиологические механизмы тревоги. обычно вырабатывают у грызунов условно-рефлекторную связь между каким-нибудь раздражителем ^[13] (сигналом) и фактором, вызывающим у животных страх. Во время такой процедуры нередко используется звук в сочетании с непродолжительным раздражением лапок грызуна слабым электрическим током. Через некоторое время, услышав звук. животное замирает в ожидании электрического удара. Если же звук раз за разом не сопровождается электроболевым раздражением, оно перестает его бояться: выработанный условный рефлекс ^[14] угасает. Было установлено, что мыши, в мозге которых отсутствовали СВ1, быстро научились бояться звука, чреватого болевым раздражением лап, но в отличие от животных с интактными СВ1 не могли освободиться от страха, когда звук переставал сочетаться с болью.

Результаты подобных исследований показывают, что эндоканнабиноиды играют важную роль в устранении отрицательных эмоций ^[15] и боли, связанных с прошлым опытом. Не исключено, что аномально низкое количество каннабиноидных рецепторов или недостаточное высвобождение эндогенных каннабиноидов в головном мозге связаны с синдромом посттравматического стресса ^[16], фобиями и некоторыми формами хронической боли. Предположение подтверждается тем, что некоторые люди курят марихуану, чтобы снять тревогу. Кроме того, вполне вероятно, что синтетические аналоги эндоканнабиноидов могли бы помочь людям освобождаться от неприятных воспоминаний, когда сигналы, которые они привыкли ассоциировать с болью и опасностью, приобретают в реальной жизни совершенно иное значение.

^[17]

Марихуана и головной мозг

Новые терапевтические подходы

^[18]

Раковые больные и марихуана

Несмотря на то что физиологическое воздействие собственной «марихуаны» мозга изучено еще недостаточно, исследователи уже задумываются над разработкой новых препаратов, основанных на использовании целебных свойств конопли. В продаже уже имеются набилон. дронабинал и некоторые другие синтетические аналоги ТГК, которые устраняют тошноту. вызываемую химиотерапией. и улучшают аппетит у больных СПИДом. Другие каннабиноиды облегчают боль при многочисленных заболеваниях. Кроме того. один из антагонистов СВ1 (веществ. блокирующих и выводящих из строя эти рецепторы) хорошо проявил себя в ряде клинических испытаний при лечении тучности и ожирения. Однако эти лекарства не обладают специфичностью в отношении тех отделов мозга, деятельность которых нуждается в корректировке. Напротив, они воздействуют на самые разные мозговые структуры, вызывая головокружение, сонливость, рассеянность и расстройство мыслительной деятельности.

Проблему можно было бы решить, повысив роль эндогенных каннабиноидов организма. При этом их уровень можно было бы повышать только в тех отделах мозга, где они нужны в данный момент, что не вызывало бы побочных действий вследствие общей активации мозговых каннабиноидных рецепторов. В настоящее время разрабатываются препараты, препятствующие разрушению эндоканнабиноида анандамида после его высвобождения из нервных клеток. Чем медленнее будет разрушаться анандамид, тем продолжительнее окажется его успокаивающее действие.

В одних отделах мозга преобладающим эндоканнабиноидом служит анандамид,в других— 2-АГ. Изучение химических путей образования эндоканнабиноидов может привести к созданию препаратов, избирательно воздействующих на то или иное соединение. Известно также, что эндоканнабиноиды вырабатываются только в том случае, если нейроны разряжаются не одиночными импульсами, а сериями из 5 — 10 разрядов. Поэтому можно было бы разработать лекарственные средства, изменяющие характер импульсации нервных клеток, а следовательно, и интенсивность высвобождения эндоканнабиноидов. Ведь были же созданы противосудорожные препараты, подавляющие нейронную сверхактивность, связанную с развитием эпилептических припадков, но не влияющие на нормальную электрическую активность мозга.

Изучение действия марихуаны привело исследователей к открытию эндоканнабиноидов. Рецепторы СВ1, похоже, имеются у всех позвоночных животных, а значит — биохимические и физиологические системы, использующие собственные марихуаноподобные соединения мозга, существуют уже 500 млн. лет. За это время эндоканнабиноиды приспособились выполнять в организме многочисленные, подчас очень непростые функции. В последние годы нам стали понятны лишь некоторые из них. Эндоканнабиноиды не влияют на возникновение страха, но необходимы для его преодоления, они не воздействуют на способность принимать пищу, но изменяют аппетит и т.д. Их присутствие в структурах мозга, связанных со сложным двигательным поведением ^[19], мышлением, обучением и памятью, заставляет предположить, что эволюция наделила загадочных посредников головного мозга и многими другими замечательными свойствами.

^[20]

Индия и марихуана

Роджер Найколл и Бредли Элджер

(В мире науки, № 3, 2005)