Основы биологии для инженеров (Часть 2. Старение)

Всем привет. Сегодня хотелось бы поговорить про старение.

Ваш покорный слуга лет семь или восемь назад задался вопросом: а почему, собственно, все умирают? Неприятный расклад. И выяснилось, что у каждой смерти есть причина. А помирать не хотелось, и было принято решение начать изучать биологические системы, чтобы разобраться в этом вопросе.

В этой статье мы рассмотрим вопросы старения и попробуем на примере клеточных автоматов из части 0 ^[1] понять принципы, по которым биологические системы разваливаются. По ходу дела галопом пробежимся по текущим теориям старения и попробуем найти в них неполноту.

Современные теории старения

У нас нет единого полного объяснения старения, почему человек стареет и умирает. С приходом старости постепенно отваливаются разные подсистемы организма. А почему они отваливаются, на этот счёт есть разные мнения.

Кривые дожития

Для людей, занимающихся вопросами старения, главным показательным графиком считается кривая дожития.

Она показывает, какая доля исходной популяции остаётся в живых к определённому возрасту. По горизонтали откладывается возраст, по вертикали доля выживших.

По кривым видно, что до определённого возраста она остаётся относительно ровной, а затем начинает резко загибаться вниз. Например, в возрасте до 20 лет рак встречается реже, чем у 26 человек на 100 тысяч в год. А после 60 лет этот показатель ^[5] превышает 1000 случаев на 100 тысяч.

И опять возникает вопрос, почему после определённого возраста система начинает ломаться настолько быстрее.

Стохастическая теория

Начать стоит со стохастической теории старения.

Её суть проста. Организм постоянно получает повреждения. Ошибки ^[6] возникают при копировании ДНК. Белки портятся. Клеточные структуры изнашиваются. Свободные радикалы повреждают молекулы. Системы ремонта часть проблем исправляют, но работают не идеально.

Со временем повреждения накапливаются. Клетки начинают хуже выполнять свои функции. Ткани теряют устойчивость. Органы постепенно отваливаются.

То есть старение здесь рассматривается как результат накопления случайных поломок, с которыми организм в какой-то момент перестаёт справляться.

Если предположить, что повреждения накапливаются более-менее равномерно, стохастическая модель даёт плавное снижение на протяжении всей жизни. У человека мы видим другую картину. Система долго сохраняет устойчивость, после чего кривая резко загибается вниз.

Программная теория

Следующая группа теорий предполагает, что старение частично или полностью запрограммировано. В такой картине старение выглядит как последовательное переключение режимов работы системы для самоуничтожения.

Проблема в том, что отдельной программы старения пока никто не нашёл.

И опять же, если бы работала жёсткая программа старения, люди умирали бы примерно в одном возрасте и по более-менее одинаковому сценарию. Как, например, некоторые виды тихоокеанских лососей. После нереста у них запускается быстрое системное разрушение организма. Резко меняется гормональный фон, подавляется иммунитет, деградируют ткани, и вскоре рыба погибает. Сценарий довольно воспроизводимый.

У людей ничего подобного нет. Один умирает от рака, другой от инсульта ^[7], третий от инфекции, четвёртый доживает до ста лет. Старение вряд ли сводится к одной жёстко записанной программе смерти.

Эволюционная теория

В логике ^[8] «Эгоистичного гена» тело здесь выступает временной машиной для переноса генов в следующее поколение. Пока эта машина помогает генам копироваться, её выгодно поддерживать. А после выполнения основной задачи идеальный ремонт становится эволюционно необязательным. Теория не объясняет механизмы, а скорей предполагает причину.

Поэтому механизмы, полезные в молодости, но вредные в старости, могут спокойно сохраняться. Организм стареет потому, что у эволюции не было достаточного давления сделать тело вечным. Эта логика частично подтверждается видами, которые стареют очень медленно или почти не показывают роста смертности с возрастом.

У таких организмов вероятность погибнуть случайно ниже или есть очень мощные механизмы восстановления. Поэтому эволюции уже имеет смысл вкладываться в долговременное обслуживание тела.

Откровенно фриковые теории

Есть и откровенно фриковые теории старения. На них мы тратить время не будем.

Обычно там берётся один механизм, объявляется причиной вообще всего.

Например:

• организм специально убивает себя ради освобождения ресурсов для молодых;

• старение запускается единым генетическим таймером;

• достаточно активировать теломеразу, и старение исчезнет;

• все проблемы старения вызваны исключительно свободными радикалами;

• старение можно полностью остановить одним гормоном, витамином или биодобавкой;

• организм стареет из-за «зашлакованности», «закисления» или накопления некой абстрактной токсичности.

И другие. Как правило всё, что не сходится, просто игнорируется.

Что общего у всех теорий

Почти все теории старения описывают один и тот же факт, но видят разные причины.

Организм долго поддерживает себя в рабочем состоянии, а затем начинает постепенно терять устойчивость. Одни связывают это с накоплением повреждений. Другие с работой генетических программ. Третьи с эволюционными компромиссами.

То есть наблюдают все примерно одну и ту же картину, но объясняют её по-разному.

Переходим к симуляции

Теперь вернёмся к клеточным автоматам из части 0 ^[1].

Если обучить систему только построению целевой формы, но не обучать её регенерации и бесконечному поддержанию этой формы, происходит интересная вещь.

Некоторое время она остаётся стабильной. А затем система начинает разваливаться.

Это отдалённо напоминает квазипрограмму. Система успешно выполняет программу построения формы, но продолжение этой же динамики после достижения цели начинает работать уже против неё.

Допущения и кривые дожития

В симуляции за один шаг обновляются не все клетки сразу, а только случайно выбранная часть. Это условно имитирует работу взрослого организма, где процессы в разных клетках и тканях идут не строго синхронно.

Сначала автомат успешно собирает нужную структуру. Некоторое время она остаётся стабильной. А затем система начинает разваливаться.

Запустим 50 экземпляров клеточного автомата и построим кривую дожития.

Как видите, нам не понадобились ни теломеры, ни сенесцентные клетки, ни отдельная программа смерти. Достаточно системы, которая умеет построить организм, но не обучена бесконечно поддерживать его форму. В результате мы всё равно получаем знакомую картину. Стабильный период, а затем резкий рост смертности.

Кроме видимых каналов цвета и прозрачности у каждой клетки есть скрытые каналы. Они не отображаются на картинке, но участвуют в передаче информации и определяют дальнейшее поведение ^[10] системы.

Попробуем использовать их как условные биомаркеры старения.

Возьмём состояние уже сформированной ящерки за точку отсчёта, а затем посмотрим, какие скрытые каналы начинают отклоняться от него по мере приближения к гибели.

Изменения во внутренних каналах начинаются задолго до видимого разрушения формы. При этом каналы реагируют не одновременно. Одни начинают постепенно изменяться ещё за несколько сотен шагов до гибели, другие изменяются только непосредственно перед коллапсом. Ранние каналы можно рассматривать как модельные биомаркеры старения, а поздние скорее отражают уже начавшееся разрушение системы.

Даже у такой примитивной модели появляются собственные биомаркеры старения. Некоторые внутренние каналы начинают устойчиво меняться задолго до видимого разрушения формы и позволяют заранее предсказать приближение гибели системы.

Омоложение

Возьмём стареющую популяцию и дождёмся момента, когда половина ящерок уже погибнет. После этого начнём понемногу возвращать значения наиболее ранних скрытых каналов к их взрослому состоянию.

Погибших ящерок не восстанавливаем. Воздействие применяется только к тем, которые ещё остаются живы.

Сначала попробуем восстановить каналы, которые раньше всего реагируют на возраст. Затем тупым брутфорсом переберём другие комбинации и посмотрим, получится ли теоретически омолодить систему с помощью внешнего контура управления.

Само по себе выживание не означает омоложение. Система могла просто зависнуть чуть выше выбранного порога смерти. Поэтому посмотрим, что происходит с количеством живых клеток.

Количество клеток восстановилось. Но это ещё не гарантирует, что они собрались обратно в правильную форму. Построим сходство со взрослой формой.

Воздействие на ранние скрытые каналы остановило дальнейшую гибель. И у оставшихся ящерок почти полностью восстановилось количество живых клеток.

При этом исходная форма вернулась только частично. Поэтому назвать результат полным омоложением нельзя.

По сути мы перевели систему из разрушающегося состояния в новое устойчивое состояние. Оно жизнеспособно и близко к взрослому по клеточной массе, но отличается от исходной формы.

Воздействие остановило дальнейшую гибель и почти восстановило клеточную массу, но форма вернулась лишь частично. Значит, ранний биомаркер не обязательно является лучшей точкой управления.

Поиск управляющих каналов

Поэтому мы переберём одиночные скрытые каналы и их пары на одной стареющей ящерке.

Значения каналов не заменяются взрослыми целиком. На каждом шаге внешний контур сдвигает их лишь на 3% расстояния к взрослому состоянию.

x = x + k * (x_adult - x)

К моменту вмешательства половина популяции уже погибла, поэтому кривая не может вернуться к единице. Но среди оставшихся живых экземпляров почти никто больше не погибает.

Это ещё не доказывает восстановление. Поэтому посмотрим на количество живых клеток.

Перед вмешательством количество живых клеток падает примерно до половины взрослого уровня. После коррекции каналов 6 и 9 клеточная масса быстро восстанавливается почти до нормы и затем удерживается около 95–98% взрослого состояния. Но нормальное количество клеток ещё не означает нормальную структуру. Эти клетки могли собраться в неправильную форму. Посмотрим сходство с взрослым вариантом.

Сходство со взрослой формой к моменту вмешательства падает примерно до 10%. Затем оно восстанавливается до 55–60%, после чего стабилизируется примерно около половины исходного уровня. У нас получилось частичное омоложение клеточного автомата. Учитывая, что это грубый перебор, считаю результат достойным. Если применить RL или другие алгоритмы поиска, то можно найти более эффективные воздействия.

Выводы

Если допустить, что старение можно рассматривать как квазипрограмму, при которой глобальная цель уже достигнута, но локальные правила продолжают работать, то эта модель показывает несколько вещей.

1. Кривые дожития клеточных автоматов напоминают реальные кривые дожития. Система долго остаётся устойчивой, а затем вероятность разрушения резко возрастает.

2. Во внутренних скрытых каналах изменения начинаются раньше, чем становится заметно разрушение формы. Такие каналы можно рассматривать как модельные биомаркеры старения.

3. Биомаркеры и лучшие точки управления могут не совпадать. Канал может хорошо предсказывать будущий коллапс, но не быть оптимальной мишенью для восстановления.

4. Воздействие на выбранные скрытые каналы позволяет остановить дальнейшее разрушение системы и вернуть её в более молодое состояние.

5. При этом количество живых клеток восстанавливается лучше, чем исходная форма. Значит, вернуть системе жизнеспособность проще, чем полностью восстановить её структуру.

6. Старение в такой модели выглядит не как одна конкретная поломка, а как постепенная потеря глобальной координации. Отдельные клетки продолжают выполнять локальные правила, но система в целом уходит от целевого состояния.

Что это дает?

Если серьёзно заморочиться с омиксными данными, то вместо условных скрытых каналов клеточного автомата можно попробовать построить многомерное представление реального организма.

Если старение хотя бы частично связано с потерей правильного внутреннего состояния, то задача может сводиться не только к ремонту отдельных повреждений. Возможно, часть системы можно будет перенастроить и вернуть в более устойчивый режим.

Это вполне рабочая гипотеза о том, где искать способы продления здоровой жизни.

Спасибо всем, кто дочитал. В следующий раз попробуем частично проверить гипотезу на реальных данных при помощи моделей типа Evo 2.