Исследователи воспользовались новейшей технологией редактирования генов, которая может открыть путь к созданию генетически модифицированных эмбрионов — перспектива, которая уже давно вызывает тревогу у специалистов по биоэтике.
Ученые из Колумбийского университета отредактировали ДНК на ранних стадиях развития человеческих эмбрионов с беспрецедентной точностью; это достижение может открыть путь к рождению детей с заданными характеристиками.
Эта перспектива уже много лет вызывает споры. С одной стороны, эта технология может однажды позволить родителям безопасно исправлять мутации, вызывающие заболевания, прямо у эмбрионов. Но её также можно будет использовать для отбора желаемых черт — практика, которую некоторые специалисты по этике считают ничем иным, как евгеникой.
Дитер Эгли, генетик из Колумбийского университета, возглавлявший исследование, призвал к общественному обсуждению плюсов и минусов изменения ДНК эмбрионов. «Как ученый, вы можете предоставить данные для обсуждения, но на этом, по сути, ваша роль заканчивается, и дальше дело за другими», — сказал он.
С помощью новой технологии, называемой редактированием оснований [base editing], доктор Эгли и его коллеги смогли аккуратно заменить отдельные нуклеотиды в последовательностях ДНК, не нанося того ущерба, который часто наблюдался при использовании более ранней формы редактирования генов — CRISPR.
Доктор Эгли предупредил, что исследование оставило без ответа многие вопросы о вредных побочных эффектах. «Мы не говорим, что это будет использоваться завтра в клиниках», — сказал он.
Доктор Эгли и его коллеги разместили результаты своего исследования в интернете. В настоящее время работа проходит экспертную оценку для публикации в научном журнале.
Возможность редактирования ДНК человеческих эмбрионов стала предметом серьезных дискуссий более десяти лет назад, после изобретения технологии CRISPR.
В 2012 году ученые обнаружили, как создавать специальные молекулы, способные вырезать целевой участок ДНК. CRISPR быстро стал стандартным инструментом для ученых — дешевым и простым способом изучения функционирования генов путем модификации генома.
Появился ряд медицинских компаний, стремящихся использовать эту технологию для лечения наследственных заболеваний. В 2023 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило лечение серповидноклеточной анемии с использованием технологии CRISPR.
Но ученые знали, что она не идеальна. В некоторых клетках молекулы CRISPR не могли найти свои мишени в ДНК или иногда вырезали не те участки генома.
Эти опасения не помешали китайскому ученому Хэ Цзянькуй использовать CRISPR для изменения ДНК человеческих эмбрионов в 2018 году.
Позже доктор Хэ заявил, что его целью было придать детям генетическую устойчивость к ВИЧ-инфекции. Однако эксперты осудили его работу как безрассудную, и китайские власти приговорили его к трем годам тюремного заключения.
Эксперимент доктора Хэ привел к рождению трех «здоровых, красивых детей», как он заявил в январском интервью газете The New York Times. Однако состояние этих детей никогда не подвергалось независимой оценке.
В 2020 году доктор Эгли и его коллеги провели эксперимент, чтобы выяснить, как CRISPR ведёт себя в человеческих эмбрионах.
Они получили донорскую сперму от мужчин с мутацией в гене EYS, вызывающей наследственную слепоту. Исследователи использовали эту сперму для оплодотворения здоровых яйцеклеток, создав человеческие эмбрионы с одной рабочей копией EYS и одной дефектной. С помощью CRISPR ученые вырезали мутантный участок EYS.
Предыдущие исследования предполагали, что эмбрион может восстановить ген, используя здоровую версию в качестве ориентира. Только некоторые эмбрионы смогли это сделать, в результате чего у них осталось две рабочие копии EYS.
Но примерно половине восстановление не удалось. Некоторые вырезали длинные участки ДНК. Некоторые уничтожили всю хромосому, на которой расположен ген EYS.
«Последствия были абсолютно катастрофические», — сказал доктор Эгли.
Многие ученые и биоэтики расценили эти результаты как еще одно доказательство того, что редактирование человеческих эмбрионов слишком рискованно, чтобы даже рассматривать его — по крайней мере, на данный момент.
Но в 2016 году Дэвид Лю, генетик из Гарвардского университета, и его коллеги объединили одну из молекул CRISPR с другими соединениями, чтобы создать «редактирование оснований» — новый метод редактирования генов. Вместо того чтобы вырезать участок ДНК, редакторы оснований делали крошечный надрез в одной нити. Затем они могли направлять клетку на исправление мутации.
Редактирование оснований зачастую оказывается более эффективным, чем предыдущие методы CRISPR. В прошлом году у младенца удалось вылечить потенциально смертельное генетическое заболевание после введения индивидуально подобранного набора молекул для редактирования нуклеотидов.
Доктор Эгли решил применить этот метод на человеческих эмбрионах. В ходе новых экспериментов он и его коллеги поставили перед собой задачу изменить два гена. Один из них, PCSK9, может нести мутации, повышающие уровень ЛПНП в крови — и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Другой ген, HBG, регулирует выработку гемоглобина у плода.
Доктор Эгли и его коллеги ввели свои молекулы для редактирования оснований в оплодотворенные яйцеклетки и в двухклеточные эмбрионы, предоставленные родителями. Исследователи не обнаружили никаких серьезных повреждений, характерных для CRISPR.
Вместо этого исследователи смогли успешно изменить как ген PCSK9, так и ген HBG. В некоторых экспериментах они одновременно изменяли оба гена в одном и том же эмбрионе.
Однако редактирование все еще не было идеальным. Иногда молекулы редактирования оснований не могли найти целевую ДНК. В результате некоторые клетки в эмбрионах сохраняли исходные версии генов, в то время как другие менялись.
Эти эмбрионы превратились в генетические «смеси», так называемые «мозаики». Наличие клеток с разными версиями одного и того же гена могло бы привести к медицинским проблемам, если бы эмбрионы развились в детей.
Несмотря на эти неудачи, новые результаты оказались настолько убедительными, что доктор Паула Амато, специалист по репродуктивной медицине из Орегонского университета здравоохранения и науки, не участвовавшая в исследовании, назвала этот метод «многообещающим». Тем не менее, по её словам, важно будет изучить окончательные результаты после их публикации в научном журнале.
Ана Илтис, специалист по биоэтике из Университета Уэйк Форест, выразила обеспокоенность тем, что оценка безопасности эмбрионов с отредактированными нуклеотидами потребует гораздо более тщательного изучения, чем просто поиск поврежденных хромосом. «Возможно, что некоторые из потенциально вредных последствий проявятся только после рождения», — предупредила она.
Натан Трефф, главный клинический директор компании Nucleus Genomics и соавтор нового исследования, заявил, что возможность исправления мутаций, вызывающих заболевания, в эмбрионах может стать благом для тех, кто использует ЭКО, позволяя им имплантировать эмбрионы, которые в противном случае были бы отбракованы.
«До достижения этой цели еще предстоит проделать большую работу, но это исследование приближает нас к ней», — сказал д-р Трефф.
Nucleus Genomics будет поддерживать следующий этап исследований доктора Эгли. (Федеральное правительство не финансирует исследования на человеческих эмбрионах в научных целях.)
В некоторых предстоящих исследованиях будут искать способы избежать образования мозаичных эмбрионов. Исследователи также проведут тестирование редактирования нуклеотидов на эмбрионах, содержащих около 100 клеток. Клиники репродуктивной медицины обычно замораживают и тестируют эмбрионы на этой стадии.
Компания Nucleus Genomics, основанная в 2021 году, проводит скрининг эмбрионов, полученных в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), на наличие тысяч генетических заболеваний. Компания также дает прогнозы относительно риска развития у эмбриона таких заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Кроме того, она анализирует гены, связанные с такими признаками, как рост и интеллект.
В ноябре компания вызвала дискуссии, когда разместила в нью-йоркском метро рекламу, призывающую пассажиров «завести улучшенного ребенка». Генетики критикуют прогнозы Nucleus Genomics относительно таких признаков, как IQ, за низкую точность. Кроме того, критики обвинили компанию в продвижении биотехнологического варианта евгеники — обвинение, которое компания отвергает.
«Мы рассматриваем себя как естественный канал для внедрения подобных технологий в клиническую практику в рамках более широкой генетической платформы — полного набора инструментов для „генетической оптимизации“», — написала в электронном письме Кейтлин Галлахер, руководитель отдела коммуникаций Nucleus Genomics.
Федор Урнов, генетик из Калифорнийского университета в Беркли, не участвовавший в исследовании, сказал, что результаты соответствуют более ранним исследованиям редактирования оснований в живых клетках.
Однако, по словам доктора Урнова, перспектива применения этого метода к эмбрионам была одновременно новой и рискованной. При стандартном ЭКО эмбрионы проходят скрининг на генетические аномалии. По его мнению, это было гораздо разумнее, чем прибегать к новой методике, в отношении которой оставалось столько нерешенных вопросов.
«Будем ли мы делать то, что делали безопасно и эффективно 15 миллионов раз с 1978 года, или вместо этого попробуем что-то, риски чего мы никогда не сможем полностью устранить, причём в данном случае эти риски очевидны?» — спросил он.
Доктор Урнов предположил, что новый метод, как только он будет доведен до совершенства, привлечет людей, которые хотят не просто бороться с наследственными заболеваниями, но и улучшать черты путем модификации эмбрионов.
«На самом деле они предоставляют „улучшителям детей“ инструкцию по выходу за пределы этических норм», — написал д-р Урнов в электронном письме.
Однако пока не ясно, сможет ли кто-либо на самом деле изменять детей таким образом. На многие человеческие черты влияют сотни или тысячи генов.
Доктор Эгли отметил, что чем больше генов в одном эмбрионе ученые пытаются перепрограммировать, тем выше риск того, что они потерпят неудачу.
«Я думаю, что, вероятно, можно комбинировать три или четыре, может быть, даже пять, но я считаю, что есть предел», — сказал он. «Где находится этот предел, еще предстоит определить».
Автор: SLY_G
